asyan.org
добавить свой файл
1 2 3 4


ТЕМА: РЕВМАТОЇДНИЙ АРТРИТ У ДІТЕЙ: СУЧАСНІ ПОГЛЯДИ НА ПАТОГЕНЕЗ, КЛІНІКА, ДІАГНОСТИКА, ДИФЕРЕНЦІЙНА ДІАГНОСТИКА, ЛІКУВАННЯ.

МЕТА: удосконалити знання лікарів-педіатрів про патогенез, клініко-параклінічну діагностику, принципи лікування ревматоїдного артриту у дітей.
ПЛАН ЛЕКЦІЇ.

  1. Вступ. Медико-соціальні проблеми ревматоїдного артриту у дітей.

  2. Класифікація захворювань суглобів у дітей.

  3. Клініка, перебіг ревматоїдного артриту у дітей.

  4. Диференційна діагностика суглобового синдрому у дітей.

  5. Діагностика ревматоїдного артриту у дітей.

  6. Принципи етапного лікування ревматоїдного артриту у дітей.


Ключові слова: діти, ревматичні захворювання, клініка, діагностика, терапія.
Ювенільний ревматоїдний артрит (ЮРА) -

хронічне аутоімунне запальне захворювання сполучної тканини з переважним ураженням суглобів по типу ерозивно-деструктивного прогресуючого поліартриту і відноситься до мультифакторіальних полігенно успадкованих захворювань, в розвитку яких мають місце інфекційні, зовнішні і спадкові фактори, в т.ч. імуногенетичні.

На Україні, в країнах СНД залишається в силі термін “ЮРА”, який віднесений згідно 10-й МКХ до ХІІІ класу захворювань м’язової системи і сполучної тканини, підрубрики загальні поліартропатії (МО8). Діючою є класифікація Долгополова А.В. та співавторів (1980), згідно якої з урахуванням клініко-анатомічної характеристики були виділені:

    • суглобова форма ЮРА (з ураженням очей або без ураження очей) з варіантом перебігу: поліартрит, олігоартрит, моноартрит;

    • суглобово-вісцеральна форма з варіантами перебігу: обмежені вісцерити, синдром Стілла, алергосептичний синдром;

    • ЮРА у поєднанні з ревматизмом, системними захворюваннями сполучної тканини (СЗСТ).

Залежно від наявності або відсутності ревматоїдного фактору виділено РФ-позитивний і РФ-негативний ЮРА; за перебігом захворювання – швидко прогресуючий, повільно прогресуючий, без помітного прогресування.

Сучасна класифікація, запропонована Американською ревматологічною асоціацією (АРА), залежно від особливостей дебюту ЮРА виділяє три форми (варіанти) захворювання:

    • Системний варіант.

    • Суглобовий варіант (серонегативний і серопозитивний) > 4 суглобів.

    • Олігоартикулярний варіант:

а) зустрічається у дівчаток в ранньому віці з наявністю АНФ (антинуклеарних факторів), відсутністю ревматоїдного фактору (РФ), HLA B27 високим ризиком ураження очей;

б) частіше у хлопчиків, починається у середньому і старшому віці з переважним ураженням нижніх кінцівок, відсутністю РФ, АНФ (-).

в) зустрічається у дітей усіх вікових груп з відсутністю РФ, ANA, HLA-B27.

Необхідно врахувати, що Європейська школа ревматологів використовує термін “ювенільний хронічний артрит” (ЮХА), який об’єднує:

    • поліартикулярний артрит, серопозитивний варіант (власне ЮРА);

    • пауціартикулярний артрит (олігоартрит);

    • системний артрит;

    • ювенільний анкілозуючий спондиліт;

    • псоріатичний артрит;

    • артрити, асоційовані зі запальними захворюваннями кишок (inflammatory bowel disease – IBD).

Цієї класифікації дотримується московська, харківська школи педіатрів.

Отже, (ЮХА) – гетерогенна група захворювань дитячого віку, що мають різний етіопатогенез та імуногенетичне походження, різну нозологічну приналежність та неоднаковий прогноз. Ці захворювання об’єднує тенденція до хронічного, часто прогресуючого перебігу, який має значний вплив на якість життя хворої дитини і на високу ймовірність її ранньої інвалідності. Ювенільний ревматоїдний артрит (ЮРА) займає певну долю в структурі ЮХА, а в структурі ревматоїдних захворювань складає 10%.

В 1994 р. під егідою ВООЗ і міжнародної протиревматичної ліги (International League Against Rheumatism – ILAR) провідними спеціалістами (R. Petty, T.R. Southwood, J. Baum, D. Glass та ін.) запропоновано нові класифікаційні критерії для хронічних запальних захворювань суглобів у дітей, які прийняті на засіданні постійного комітету з педіатричної ревматології в 1997 р. в м. Дурбан (Південна Америка).

При цьому було прийнято рішення відмовитись від термінів ЮРА, ЮХА і називати усі хронічні запальні захворювання суглобів у дітей ювенільними ідіопатичними артритами (ЮІА).

ЮІА може визначатись як артрит невстановленої причини з початком до 16-річного віку, тривалістю захворювання ≥ 6 тижнів, при виключенні іншої патології. Термін ЮІА по суті є рівнозначним визначенню ЮХА. Однак термін ЮІА все ширше входить в зарубіжну медичну практику, він є єдиним терміном на міжнародних конгресах, в спеціальній медичній літературі. Виділено наступні нозологічні форми:

  1. Системні артрити.

  2. Поліартрити: РФ (+) – серопозитивні.

  3. Поліартрити: РФ (-) – серонегативні.

  4. Олігоартрити.

  5. Екстензуючі (прогресуючі) олігоартрити (з втягненням від одного до чотирьох суглобів в перші 6 місяців захворювання).

  6. Артрит з ентеритами.

  7. Псоріатичні артрити.

Однак і нова класифікація ЮІА не є досконалою, так як не приймає до уваги тип дебюту, перебіг захворювання. Автори вважають нелогічним термін “ЮРА”. Запропонована класифікація не є кінцевою і вимагає подальшого удосконалення.

Етіологія і патогенез.

Етіологія і патогенез ЮРА повністю не вивчені. В розвитку захворювання в даний час виділяємо ряд гіпотез – генетична детермінованість, інфекція, дисбаланс в імунній системі.

Генетична детермінованість ЮРА асоціюється з другим класом генів головного комплексу гістосумісності HLA (90%), DR1, DR4/DW4, DW14, DW15), за даними Лук’янової О.М. - В27, В35, DR6, DR8, DQW1, DP2. Окремі із антигенів (DR4) визначають тяжкість захворювання, гіперпродукцію ревматоїдного фактору і ерозивні зміни в суглобах. Носійство НLF DR3 визначає розвиток побічних реакцій на препарати базисної терапії. Окремі з цих антигенів взаємозв’язані з геном імунної відповіді.

Найбільш ймовірно, що розвиток захворювання у кожного окремого пацієнта зумовлений дією цілого комплексу генетично детермінованих факторів, зв’язаних з різними ланками виникнення і прогресування аутоімунних реакцій.

В основі розвитку ЮРА є значні порушення імунної відповіді з дисбалансом кількісного і якісного складу імунокомпетентних клітин з порушенням їх функціональної активності клітинної кооперації.

Важливе значення у прогресуванні суглобових уражень при ЮРА має імунозапальний процес у синовіальній оболонці. При цьому активація та агресивна проліферація синовіальних клітин, суглобових макрофагів модулюється різними колонієстимулюючими факторами (КСФ-ГМ, КСФ-Г), цитокінами, продуктами метаболізму арахідонової кислоти та іншими медіаторами, що синтезуються в т.ч. і клітинами мієлоїдного ряду кісткового мозку. В результаті імунних порушень В-лімфоцити продукують агрегований Іg G, який вступає в реакцію антиген-антитіло. На змінений ІgG плазматичні клітини синовіальної оболонки виробляють антитіла – ревматоїдний фактор (РФ)- Іg G і Іg М. Ревматоїдний фактор взаємодіє з Іg утворюючи ІК, які викликають активацію системи згортання крові, індукують продукцію цитокінів (ІL, FNO), активізують фракції комплементу. Це веде до розвитку імунозапального процесу в тканинах суглобів та внутрішніх органів.

Отже, аутоімунний патогенез РА (дещо різний при окремих формах захворювання) в цілому можна представити у вигляді послідовних (не обов’язково реалізованих у кожного пацієнта) фаз: ініціації, медіаторної, лімфоїдної, агресивної і деструктивної.

^ Фаза ініціації пов’язана з активацією лімфоїдних клітин синовіальної оболонки суглобів. Антигенний стимул залишається неіндефікованим, можливо, проявляється дія різних антигенів, їх комбінації. Одним із основних антигенів, які викликають Т-клітинну відповідь при ревматичних захворюваннях, є білки теплового шоку мікроорганізмів (heat shock protein – Hsp). Найбільш ймовірним є попадання мікробів у тканини суглоба через макрофаги, які мігрують з судинного русла.

Сприяють появі аутореактивних клонів Т-лімфоцитів при РА: попередня імунізація екзогенним білком, модифікація власного білка, до якого відсутня імунологічна толерантність, утворення комплексів аутологічних протеїнів з ад’ювантами.

^ Медіаторна фаза: незалежно від первинного антигенного стимулу антиген-презентуючі клітини (макрофаги - МФ синовіальної оболонки) і активовані Т-лімфоцити синтезують і секретують цитокіни, інші речовини, які сприяють розвитку запального процесу. Ці речовини об’єднують в чотири основні групи:

    • метаболіти ліпідного обміну, утворені із фосфоліпідів клітинних мембран (ФАТ, метаболіти арахідонової кислоти – простагландини, лейкотрієни, тромбоксани);

    • розчинні протеази, що приймають участь в розвитку трьох каскадних процесів генерації кінінів;

    • оксид азоту – потенційний ендогенний вазодилататор;

    • група поліпептидів, що приймають участь в міжклітинних взаємодіях;

    • цитокінів (зокрема FNO, інтерлейкіни).

Основні медіатори запалення мають макрофагальне походження. В стимульованих МФ активується транскрипція генів, що відповідають за синтез білків гострої фази запалення. Медіатори запалення: FNO, β-ланцюги, ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-8, індуцибельна синтетаза оксиду азоту (і NOS), циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2).

Більшість генів, що відповідають за синтез білків гострої фази запалення, пригнічуються глюкокортикостероїдами (ГК). Внутрішньоклітинні рецептори до ГК, які визначають регуляцію генної активності, в неактивному стані зв’язані з білками теплового шоку.

В патогенезі РА одну із важливих ролей відіграє активація циклу арахідонової кислоти. Під впливом специфічних кіназ активується цитозольна фосфоліпаза А2, яка звільнює арахідонову кислоту із фосфоліпідів клітинних мембран.

Лейкотрієни синтезуються нейтрофілами (LTB4), еозинофілами (LTС4), лейкоцитами, моноцитами, МФ, опасистими клітинами ендотелієм. Вони сприяють збільшенню капілярного кровоплину (розширення артеріол, підвищення проникливості капілярів, спазм посткапілярних венул), активують ендотеліальні клітини і трансендотеліальну міграцію лейкоцитів, посилюють фагоцитарну активність нейтрофілів, стимулюють дегрануляцію нейтрофілів, еозинофілів, активують тромбоцити. Лейкотрієни і простагландин Д2 поряд з гістаміном є основними медіаторами реакції гіперчутливості ІІ типу.

Під впливом ЦОГ арахідонова кислота метаболізується в простагландин PGH2. Утворення останнього не є органоспецифічним і протікає однаково в усіх органах і тканинах шляхом перетворення лабільного PGH2: в мембранах тромбоцитів – в тромбоксан А2, в ендотелії судин - в простагландин PGH2, в мембранах клітин головного мозку в PGD2, у везикулярних залозах – в PGЕ2 і PGF2.

Утворення простагландинів відбувається в нейтрофілах, клітинних системи мононуклеарних фагоцитів, ендотелії судин. Простагландини впливають на усі фази запалення: розширення і збільшення проникливості судин, посилення локальної гемодинаміки, ексудацію, підвищену чутливість клітин до гістаміну і брадикініну, сенсибілізацію центрів терморегуляції гіпоталамусу до дії пірогенів, підвищення синтезу і секреції цитокінів. Метаболітом циклооксигеназного шляху перетворення арахідонової кислоти є і тромбоксани, зокрема тромбоксан А2. Останньому властива здатність агрегації тромбоцитів, вазоконстрікції, активації тромбоцитів і виходу вмісту їх гранул, підвищують рівень синтезу FNO і ІЛ.

Існує і третій шлях (за участю цитохрому РУ50) оксигенації арахідонової кислоти, який визначає продовження продукції простагландинів у вогнищі запалення навіть у випадку повної блокади ЦОГ нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП).

Поява в тканинах суглобів розчинних протеаз зв’язана з ексудацією нейтрофілів, активацією клітин системи мононуклеарних фагоцитів. Протеази запускають каскад реакцій класичного і альтернативного шляхів активації комплементу. В результаті утворюються анафілотоксини С4а, С3а, С5а, які впливають на такі ланки запалення:

    • індукція і вихід гістаміну із гранул опасистих тканин;

    • посилення локальної гемодинаміки шляхом розширення м’язів судин і підвищення порозності капілярів;

    • посилення фагоцитозу;

    • активація і хемотаксис лейкоцитів.

В синовіальній рідині ступінь комплементу корелює з кількістю в ній лейкотрієнів.

Наступний каскадний процес під дією протеаз – це утворення із кініногенів кінінів. Виділено три кініногени в гепатоцитах: високо-, низькомолекулярні і Т-кініноген. Кініни:

    • підвищують проникливість судин;

    • посилюють місцевий кровообіг і скорочення гладких м’язів;

    • стимулюють метаболізм арахідонової кислоти;

    • взаємодіють із системою комплементу (утворення С5а);

    • підвищують фагоцитарну активність нейтрофілів.

Під впливом тканинних протеаз активізується згортання крові. Утворений фібрин стимулює проліферацію фібробластів, що веде до подальшого прогресування проліферативних явищ в суглобах.

У відповідь на антигенний стимул або ушкодження МФ ендотеліальні клітини починають синтезувати оксид азоту (NO), який викликає вазодилатацію і посилює місцевий кровообіг.

NO, синтезований в МФ визначає їх бактерицидну активність, викликає утворення вільних радикалів у позаклітинному просторі і ушкодження тканин.

^ Лімфоїдна фаза. Безпосереднім наслідком секреції активованими клітинами розчинних медіаторів запалення є хемотаксис і ексудація в порожнину суглобу різних клітин: зразу нейтрофілів, надалі лімфоцитів. Синовіальна оболонка інфільтрується лімфоцитами, плазматичним клітинами, МФ. Серед лімфоцитів переважають Тсh з ознаками активації. Враховуючи можливе значення білків теплового шоку (hsp) у розвитку ЮРА надається значення наявності в організмі хворих особливої субпопуляції Тл с γδ+ Т-клітинним рецептором (ТсR), які реагують з названими протеїнами, сприяючи їх елімінації.

Лімфоїдна інфільтрація зумовлює формування синовіальної оболонці «зародкових» центрів (по аналогії з лімфоїдними фолікулами лімфатичних вузлів). В них відбуваються усі класичні стани активації, проліферації, клональної селекції лімфоцитів і утворення В-л, які синтезують поліклональні аутоантитіла. Спектр аутоантитіл є досить різноманітним:

    • РФ (IgM, IgG, IgA) направлений проти Fc-фрагменту IgG. Виявляється частіше при поліартикулярному варіанті (7-14%). Основним субкласом РФ є IgG4.

    • Антиядерні антитіла (ANA) – частіше (75%) це антигістонові; антитіла до кардіоліпіну (50%), антитіла проти ліпіду А, ін.

Поява аутоантитіл приводить до формування імунних комплексів (ІК), які осідають в уражених тканинах, сприяючи активації комплементу і повторному запуску каскаду запальних реакцій, хронізації процесу.

^ Агресивна і деструктивна фази зумовлені проліферацією фібробластів, деградацією суглобового хряща, утворенням ревматоїдного паннусу (грануляційної тканини із фібробластів, капілярів, моноцитів (МФ і колагену). Активовані клітини ревматоїдного паннусу виділяють протеолітичні ферменти і цитокіни, в т.ч. активуючі остеобласти. Все це веде до розвитку деструктивних явищ в тканинах суглобів. Розвитку останніх в тканинах суглобів сприяє порушення обміну синовіальної рідини (з підвищенням активності в ній лізосомальних ферментів) і збільшення внутрішньосуглобового тиску, що веде до порушення трофіки хряща. Внаслідок резорбції хряща, кісткової тканини, заміщення їх фіброзною грануляційною тканиною (деструктивна фаза) є порушення рухомості суглоба, його деформація, розвиток остеопорозу і анкілозів. Основне значення в розвитку остеопорозу при ЮРА належить дисбалансу про- і протизапальних цитокінів, а зниження рухової активності хворих, тривала терапія ГК сприяє його прогресуванню. Виявлена пряма залежність між частотою виникнення остеопенії і остеопорозу і тривалістю захворювання.

Факторами ризику, що підвищують ймовірність тяжких уражень суглобів поряд з тривалою персистенцією синовіїту, є генетично детерміновані порушення регуляторної функції імунної системи, що приводить до активації клону аутореактивних клітин, нездатних локалізувати запальну реакцію, а також з антигенними особливостями етіологічного фактора (білки теплового шоку мікробів).

В даний час запропоновано багато концепцій вірусного походження ЮРА і РА. Певну роль в розвитку захворювання відіграють віруси – краснухи, вітряної віспи, грипу АН2N2, вірус Епштейна-Барра (ЕВV), цитомегаловірус (СМV), Т-лімфотропний вірус людини типу І (НТLV-1), віруси гепатиту В і С, парвовірус В19, мікоплазма, хламідії, кишкова мікрофлора. Вважають, що у дітей ЮРА є генетична схильність до посиленої відповіді на ЕВV. Підтвердженням цьому є виявлення відносно з великою частотою у пацієнтів АТ до ЕВV, в т.ч. АТ до нуклеарного агенту (ЕВNА), який кодується ІR-3 вірусного геному. Вірусний геном ЕВV з великою частотою виявлено у клітинах крові і синовіальній оболонці.

Дискусійним є питання про роль МБТ, як тригера захворювання у дітей із генетичною схильністю до нього.

Однак більшість вірусних артритів є гострими і їх клінічна картина характеризується артралгіями. Відомий артротропний вплив вірусу краснухи. Ряд досліджень суглобової Е.С. доказали персистенцію асоціації вірусів, зокрема групи Коксакі, краснухи, аденовірусів. Вірусоносійство гепатиту В (наявність Нbs Ag у сироватці крові і особливо у синовіальній рідини впливає на клінічні прояви ЮРА, посилюючи ексудативний компонент і зумовлюючи часті рецидиви захворювання. Очевидно, віруси виконують роль індуктора аутоімунного процесу, стимулюючи синтез антитіл і пригнічуючи Т-клітинну ланку імунітету.


следующая страница >>