n=Збереження рідкого стану крові~sz=139426;pg=1;te=Система гемостазу – забезпечує: 1 збереження рідкого стану крові з одного боку; 2 зупинку кровотечі при ушкодженні кровоносних судин з іншого~cat=~t=~!~
ПОРУШЕННЯ ГЕМОСТАЗУ

Система гемостазу – забезпечує: 1) збереження рідкого стану крові - з одного боку; 2) зупинку кровотечі при ушкодженні кровоносних судин - з іншого.

За нормальних умов кров перебуває в рідкому агрегатному стані, що забезпечується системою РАСК (умовна назва від перших літер слів: рідкий агрегатний стан крові), яка обумовлюється:

1) Впливом простацикліну, який синтезується ендотеліоцитами із арахідонової кислоти під дією циклоксигенази (ЦОГ) і простациклінсинтетази (ПЦС), попереджує адгезію тромбоцитів до судинної стінки, має виражений антиагрегантний вплив.

2) ^ Впливом оксиду азоту (NO), який синтезується ендотеліоцитами із L-аргініну під впливом NO-синтетази, дифундує у м‘язову оболонку судин, де викликає гіперполяризацію гладких міоцитів, що веде до їх розслаблення, попереджує агрегацію тромбоцитів.

3) ^ Глікокаліксом ендотеліоцитів, який забезпечує ”незмочуванність” люмінальної поверхні судин.

4) Впливом ендотелінів, які синтезуються ендотеліоцитами вен (їх ціле сімейство). Зокрема, ендотелін 1 звужує вени і таким чином пришвидшує кровотік.

5) Тромбомодуліном, який вкриває люмінальну поверхню ендотеліоцитів і інактивує тромбін.

6) ^ Комплексом тромбомодулін-тромбін, яких активує на поверхні ендотеліоцитів протеїни С і S, які, в свою чергу, викликають лізис ряду факторів згортання крові (зокрема V і VII ).

7) ^ Впливом 13-гідрооксидекадієнової кислоти, яка синтезується ендотеліоцитами та інактивує селектини і інтегрини - фактори адгезії тромбоцитів і лейкоцитів.

8) ^ Антитромбіном ІІІ, який синтезується ендотеліоцитами і є універсальним антикоагулянтом. Пригнічує активність усіх протеолітичних ферментів крові, у тому числі тромбін, калікреїн, плазмін, ф. ХІІ, ф. ХІ, ф. Х, ф. ІХ, ф. VІІ;

9) Гепарином (антитромбіном II) - глікозамінглікан, який звільняється тканинними базофілами і базофілами крові при їх дегрануляції. Антикоагулянтними властивостями володіє не сам гепарин, а комплекс гепарину з антитромбіном III. Завдяки гепарину антитромбін III фіксується на поверхні ендотелію судин, завдяки чому його антикоагулянтні властивості зростають в багато разів;

10) антитромбіном І – фібрин, який адсорбує на собі тромбін і цим зменшує його концентрацію в крові.

11) α₂-макроглобуліном, α₁-антитрипсином, інгібітором комплементу С₁, які є неспецифічними інгібіторами протеаз, в т.ч., факторів зсідання крові.

12) ^ Фібринолітичною системою крові, яка забезпечує лізис (протеоліз) фібрину в кровоносному руслі. До с к л а д у системи фібринолізу входять:

а) плазміноген (профібринолізин) - неактивний протеолітичний фермент, який завжди міститься в плазмі крові;

б) плазмін (фібринолізин) - активний протеолітичний фермент, який утворюється в результаті дії активних протеаз на плазміноген і відщеплення від його молекули пептиду;

в) активатори фібринолізу, які: або самі є протеазами і здатні перетворювати плазміноген у плазмін, або викликають появу таких протеаз;

г) інгібітори фібринолізу (інгібітори протеаз), серед яких найбільше значення має α₂-антиплазмін.

Р о з р і з н я ю т ь: а) внутрішній і б) зовнішній механізми активації фібринолізу.

□ Внутрішній механізм обумовлюється активацією фактора XII згортання крові й утворенням калікреїну, що проявляється появою в крові великої кількості активаторів фібринолізу.

□ ^ Зовнішній механізм пов’язаний із надходженням у кров готових активаторів фібринолізу: ендотеліального, тканинного, ниркового (урокіназа), бактеріального (стрептокіназа) походження.

^ Зупинка кровотечі забезпечується 2-а механізмами гемостазу: а) судинно-тромбоцитарним (клітинним) і б) коагуляцій ним (плазменним).

• Судинно-тромбоцитарний (первинний, мікроциркуляційний) гемостаз обумовлюється взаємодією судинної стінки з тромбоцитами і забезпечує зупинку кровотечі із судин мікроциркуляторного русла з діаметром до 100 мкм. Внаслідок активації судинно-тромбоцитарного гемостазу утворюється білий тромбоцитарний тромб.

^ Порушення цього механізму гемостазу є п р и ч и н о ю майже 80% кровотеч і 95% випадків тромбоутворення.

• Початок цього процесу завжди пов’язаний із ушкодженням ендотелію судин, а його наслідком є:

I.^ Активація механізмів гемостаз��:

а) демаскування колагену, у результаті чого відбувається так звана контактна активація тромбоцитів та активація фактора Хагемана (ф.ХП);

б) звільнення з ушкоджених клітин судинної стінки АДФ, який є сильним активатором адгезії й агрегації тромбоцитів;

в) звільнення тканинного тромбопластину (ф.Ш), який ініціює зовнішній механізм згортання крові й утворення невеликої кількості тромбіну безпосередньо в місці ушкодження судини;

г) звільнення фактора Віллебранда - глікопротеїну, який утворюються ендотеліальними клітинами і приймає участь в адгезії тромбоцитів.

II.^ Зменшення тромборезистентності судинної стінк��, обумовленої:

а) зменшенням утворення простацикліну та синтезу NO ендотеліоцитами;

б) зменшенням утворення і секреції антитромбіну III;

в) зменшенням здатності ендотелію фіксувати на своїй поверхні комплекс гепарин-антитромбін III,

г) порушенням здатності ендотеліальних клітин утворювати і звільняти могутні активатори фібринолізу.

• Тромбоцити беруть участь у здійсненні гемостазу завдяки 4 функціям:

1) Ангіотрофічній, яка полягає у здатності ендотеліоцитів поглинати тромбоцити, з яких звільняються речовини, необхідні для підтримки структурної цілісності і функціональної активності мікро судин, тобто тромбоцити є своєрідними фізіологічними "годувальниками" ендотелію. .

2) Вазоконстрікторній, яка зумовлюється здатністю підтримувати спазм ушкоджених судин завдяки звільненню з тромбоцитів вазоактивних речовин: адреналіну, норадреналіну, серотоніну.

3) Адгезивно-агрегаційній, яка зумовлюється здатністю тромбоцитів прилипати до ушкоджених ділянок судинної стінки і склеюватися один з одним, утворюючи тромбоцитарну пробку.

4) ^ Участю тромбоцитів у згортанні крові, оскільки вони звільняють так звані тромбоцитарні фактори згортання крові: фактор 3 (фосфогліцерид, подібний до тромбопластину), фактор 4 (антигепариновий фактор), фактор 8 (тромбостенін).

• ^ Судинно-тромбоцитарний гемостаз включає наступні процеси:

І. Спазм артеріол: а) первинний (початковий) і б) вторинний (відстрочений). Первинний – рефлекторного характеру, виникає відразу ж після ушкодження судинної стінки, продовжується декілька секунд. Причиною вторинного є біогенні аміни (катехоламіни, серотонін), які звільняються тромбоцитами, а також зменшення синтезу ендотеліоцитами оксиду азоту (NO).

ІІ. ^ Адгезія тромбоцитів - прилипання тромбоцитів до ушкоджених ділянок судинної стінки.

Основною причиною адгезії тромбоцитів є оголення (демаскування) колагену внаслідок ушкодження ендотелію судин.

Розрізняють: а) доконтактну і б) контактну фази адгезії тромбоцитів.

□ ^ Доконтактна фаза супроводжується первинною активацією тромбоцитів, що проявляється: а) зміною форма тромбоцитів із дископодібної на сферичну (набряк), б) викиданням ними довгих ниткоподібних відростків (від 3 до 10 у кожному тромбоциті).

□ Під час контактної фази відростки активованих тромбоцитів взаємодіють із колагеном базальної мембрани судинної стінки через: а) безпосередній контакт; б) опосередкований контакт через фактор Віллебранда; в) електростатичний контакт, оскільки заряд інтіми при її ушкодженні міняється з "-" на "+", а у тромбоцитів залишається "-"; г) уповільнення кровотоку в ушкодженій судині.

ІІІ. Агрегація тромбоцитів - набряк і склеювання кров’яних пластинок.

^ П р и ч и н о ю агрегації тромбоцитів є поява речовин-агрегантів: а) АДФ, яка звільняється з ушкоджених ендотеліоцитів, гемолізованих еритроцитів та тромбоцитів у процесі їхньої активації; б) арахідонова кислота і тромбоксан А₂ - продукти тромбоцитів; в) біогенні аміни (адреналін, серотонін), джерелом яких є плазма крові і тромбоцити; г) фактор активації тромбоцитів (ФАТ) - ліпідна речовина, яка виділяється тканинними базофілами і гранулоцитами крові; д) тромбін, який утворюються в місцях ушкодження судинної стінки за рахунок виділення тканинного тромбопластину; е) тромбоспондин, який звільняється активованими тромбоцитами і адсорбується на їхній мембрані, взаємодіючи з білками крові.

• ^ У процесі розвитку агрегації тромбоцитів розрізняють наступні етапи:

□ Перший - початкова агрегація. Відбувається одночасно з адгезією тромбоцитів, викликається АДФ нетромбоцитарного походження;

□ ^ Другий - оборотна агрегація, коли агрегація може бути припинена, оскільки тромбоцити ще не ушкоджені. Оборотну агрегацію обумовлюють: а) тромбоцитарна АДФ, б) арахідонова кислота, в) тромбоксан А₂;

□ Третій - необоротна агрегація, коли тромбоцити ушкоджуються і гинуть. Вважають, що основною причиною цього процесу є локально утворений тромбін.

• Механізми агрегації тромбоцитів.

І. ^ Активація тромбоцитів. Речовини-агреганти збільшують проникність тромбоцитарної мембрани до іонів кальцію, у результаті чого їх концентрація у цитоплазмі кров’яних пластинок зростає. Це викликає щонайменше 4-и функціонально важливих ефекти: а) скорочення мікрофібрил, у результаті чого утворюються довгі ниткоподібні відростки; б) посилення гідролізу АТФ, наслідком чого є утворення могутнього агреганта - АДФ; в) активація фосфоліпази А₂, яка викликає утворення арахідонової кислоти із фосфоліпідів клітинних мембран тромбоцитів, а потім і тромбоксану А₂; г) викид гранул тромбоцитів.

У тромбоцитах виділяють 4 типи гранул:

1-й тип – щільні або δ-гранули, які містять адреналін, серотонін, АДФ.

2-й тип – α-гранули, які містять β-тромбоглобулін, фактор 4 (антигепариновий фактор), фактор Віллебранда, тромбоцитарний фактор росту.

3-й тип – пероксисоми, які містять 3 фактор (фосфогліцерин), необхідний для утворення тромбіну з протромбіну).

4-й тип – лізосоми або λ-гранули, які містять протеази та кислі гідролази.

Розрізняють: а) реакцію раннього і б) реакцію пізнього звільнення гранул.

Реакція раннього звільнення здійснюється на етапі початкової агрегації тромбоцитів і супроводжується виходом гранул 1і 2 типів.

Реакція пізнього звільнення відбувається на етапі незворотної агрегації тромбоцитів і супроводжується виходом гранул 3 і 4 типів.

ІІ. Власне склеювання тромбоцитів, коли відбувається: а) утворення між тромбоцитами "містків", які складаються із АДФ і іонів кальцію; б) білкове склеювання - утворення "містків" із білків плазми крові, які отримали назву плазменних кофакторів агрегації (фібриноген, альбуміни, агрексони А і В). Ці білки склеюють тромбоцити завдяки взаємодії із глікопротеїновими рецепторами тромбоцитів (існує 5 типів таких рецепторів) і тромбоспондином (агрегантом, адсорбованим на тромбоцитарній мембрані).

ІІІ. Консолідація (зміцнення) тромбу - формування кінцевого тромбоцитарного тромбу, відбувається під впливом тромбостеніну (ф.8 тромбоцитів).

• Коагуляційний (вторинний, плазменний, макроциркуляційний) гемостаз є продовженням судинно-тромбоцитарного і розвивається на його основі. Коагуляціний гемостаз забезпечує зупинку кровотеч із судин, діаметр яких перевищує 100 мкм. У результаті його активації утворюється червоний тромб, який складається із фібрину і формених елементів крові.

Коагуляція (згортання крові) є складним багатоетапним каскадним ферментативним процесом, основу якого складають реакції протеолізу, у яких прямо чи опосередковано беруть участь 12 факторів згортання.

До факторів згортання крові відносяться: 1) ф. І - фібриноген, 2) ф. ІІ - протромбін, 3) ф. ІІІ – тканинний тромбопластин; 4) ф. ІV - іони кальцію; 5) ф.V - проакцелерин, 6) ф. VII - проконвертин, 7) ф.VІІІ - антигемофільний глобулін, 8) ф. IX - антигемофільний глобулін (фактор Крістмаса), 9) ф. Х - протомбіназа (фактор Стюарта-Прауера), 10) ф. XI - плазменний попередник тромбопластину (фактор Розенталя), 11) ф. XII - фактор Хагемана, 12) ф. XIII – фібринстабілізуючий фактор (фібриназа). Крім того у зсіданні крові приймають участь: прекалікреїн-калікреїн, фактор Віллебранда, високомолекулярний кініноген (ВМК) – фактор Фітджеральда, які приймають участь в активації ХІІ фактора.

• ^ Процес згортання крові відбувається у 3 фази: I фаза - утворення протромбінази; II фаза - утворення тромбіну; III фаза - утворення фібрину.

□ Активація процесів, які відбуваються у І фазі, здійснюється 3-ма механізмами:

1) Внутрішній шлях активації протромбінази. При пошкодженні судинної стінки оголюється колагенові волокна, до яких фіксуються тромбоцити, на мембранах яких і відбуваються ферментативні процеси, що становлять суть коагуляційної стадії: а) колагенові волокна, калікреїн, ВМК активують ХІІ ф (фактор Хагемана) і перетворюють його в ХІІ активний фактор. б) ХІІ а ф. активує ХІ ф (плазменний попередник тромбопластину). в) ХІ а ф. активує ІХ ф (антигемофільний глобулін В - Крістмас ф). г) ІХ а ф. разом з УІІІ (антигемофільним глобуліном А) в присутності ІУ фактора (Са⁺⁺) і фосфоліпідів (фосфоліпіди – мембрана Тр) діють на Х фактор (фактор Стюарта-Прауера) і переводять його в активну форму (Х а ф.) - протромбіназа.

2) ^ Зовнішній шлях активації протромбінази. При пошкодженні судинної стінки виділяється тканинний “сік”, який містить іони Са⁺⁺, фрагменти клітинних мембран (фосфоліпіди, а зокрема тканинний тромбопластин – ІІІ фактор). а) ІІІ фактор активує УІІ фактор (проконвертин) і перетворює його в УІІ активний фактор (конвертин). б) під впливом УІІ активного фактора (конвертину) в присутності ІІІ і ІУ факторів активується ІХ ф.(антигемофільний глобулін В). в) ІХ а ф. разом з УІІІ (антигемофільним глобуліном А) в присутності ІУ фактора (Са⁺⁺) і фосфоліпідів (фосфоліпіди – мембрана Тр) діють на Х фактор (фактор Стюарта-Прауера) і переводять його в активну форму (Х а ф.) - протромбіназа.

3) ^ Макрофагально-моноцитарний механізм. На відміну від двох попередніх є механізмом патологічної активації згортання крові. Його викликає дія на макрофаги: а) ендотоксинів бактерій, б) імунних комплексів, в) комплементу, г) продуктів розпаду тканин. При цьому із макрофагів звільняється вже активна протромбіназа (ф. Ха).

Таким чином, 1-а фаза закінчується утворенням протромбінази.

□ II фаза - утворення тромбіну. Активний Х фактор (протромбіназа) в присутності V фактора (проакцелерину), іонів Са⁺⁺ і фосфоліпідів діють на протромбін (ІІ фактор) і перетворюють його в тромбін.

□ III фаза - утворення фібрину. а) тромбін у присутності іонів Са⁺⁺ і фосфоліпідів діє на фібриноген (І ф) і, фрагментуючи його молекулу, перетворює його у фібрин-мономер (фібрин S, розчинна форма), б) молекули фібрину-мономеру під впливом фібринази (ХІІІ ф) в присутності Са⁺⁺ і фосфоліпідів утворюють між собою поперечні і повздовжні зв‘язки та перетворюються у нерозчинну форму – фібрин-полімер (фібрин I), який являє собою основу згустку.

^ Порушення гемостазу (гемостазіопатії).

П і д р о з д і л я ю т ь с я на 3-и групи:

1) Геморагічні гемостазіопатії - геморагічні діатези.

2) Тромбогеморагічні гемостазіопатії - синдром дисемінованного внутрі-шньосудинного згортання крові (ДВЗ - синдром).

3) Тромбофілічні гемостазіопатії - тромбози і тромбоемболії.

• Геморагічні діатези - схильність організму до повторних кровотеч і крововиливів, які виникають спонтанно або після незначних травм. Поділяються на 2-і великі групи:

1) Порушення судинно-тромбоцитарного гемостазу.

2) Порушення коагуляційного гемостазу - коагулопатії.

Порушення судинно-тромбоцитарного гемостазу включає: а) вазопатії; б) тромбоцитопенії; в) тромбоцитопатії.

Вазопатії - спадково обумовлені чи набуті геморагічні діатези, які виникають як наслідок первинного ушкодження судинної стінки.

У залежності від механізму розвитку вазопатії поділяються на 2-і групи: а) запальні вазопатії (васкуліти); б) диспластичні вазопатії - ураження судин, пов’язані із структурною неповноцінністю судинної стінки.

□ ^ Запальні вазопатії у залежності від п р и ч и н виникнення поділяються на: 1) інфекційні васкуліти - є проявом: а) вірусних геморагічних гарячок, б) висипного тифу, в) сепсису; 2) імунні васкуліти - є проявом алергічних реакцій III типу і зустрічаються при: а) системному червоному вовчуку, вузликовому периартеріїті, геморагічному васкуліті (хвороба Шенляйн - Геноха); 3) інфекційно-імунні васкуліти (поєднують обидва попередніх механізми).

У п а т о г е н е з і запальних вазопатій провідна роль належить ушкодженню ендотелію: а) ендотеліотропними вірусами; б) токсинами мікробів (веротоксин, який виділяється бактеріями кишкової групи); в) комплексами антиген-антитіло і комплементом.

Н а с л і д к о м ушкодження ендотелію судин є: 1) діапедез еритроцитів, що клінічно проявляється крапковими крововиливами (петехіями); 2) інтенсивне мікротромбоутворення, яке викликає порушення мікроциркуляції і живлення тканин; 3) тромбоцитопенія споживання (результат утворення мікротромбів).

□ ^ Диспластичні вазопатії. У їх етіології і патогенезі виділяють:

1) Гіповітаміноз С. Аскорбінова кислота є необхідним компонентом у реакції гідроксилювання проліну, у результаті якої він перетворюється в оксипролін. Така реакція є однією з ключових в утворенні колагену. Тому гіповітаміноз С супроводжується порушенням утворення повноцінного колагену і супроводжується ламкістю судин, випадінням зубів і т.ін.

2) Телеангіоектазії - спадково обумовлені локальні дефекти сполучнотканинного шару стінки судин, що обумовлюють їх стоншення і розширення. Телеангіектазії є джерелом небезпечних для життя кровотеч, особливо при локалізації у внутрішніх органах.

3) Гемангіоми - судинні пухлини, які часто кровоточать.

4)^ Синдром Елерса-Данл�� - генетично обумовлені дефекти колагену.

Тромбоцитопенії - зменшення вмісту тромбоцитів в одиниці об’єму периферичної крові нижче 150•10⁹/л, а геморагічні прояви тромбоцитопенії з’являються при зменшенні кількості тромбоцитів нижче 50•10⁹/л.

За п о х о д ж е н н я м поділяються на: а) спадково обумовлені і б) набуті.

За м е х а н і з м о м розвитку виділяють:

1) Тромбоцитопенії, пов’язані із порушеннями утворення тромбоцитів: а) міелотоксичні тромбоцитопенії - виникають внаслідок ушкодження кровотворних клітин (дуже часто поєднуються з анемією і лейкопенією; б) дефіцитні тромбоцитопенії - обумовлені недостатністю вітаміну В₁₂, або фолієвої кислоти; в) дисрегуляційні тромбоцитопенії - пов’язані із порушенням утворення тромбоцитопоетинів - речовин, які стимулюють утворення тромбоцитів; г) тромбоцитопенії, пов’язані із зменшенням плацдарму кровотворення, - розвиваються при лейкозах і метастазах злоякісних пухлин.

2) Тромбоцитопенії, пов’язані із посиленим руйнуванням тромбоцитів: а) імунне ушкодження, обумовлене антитромбоцитарними антитілами на власні компоненти кров’яних пластинок чи на лікарські препарати, адсорбовані на тромбоцитах (розвиток ідіопатичної тромбоцитопеничної пурпури - хвороби Верльгофа); б) гіперспленізм - гіперфункція селезінки, що супроводжується підвищенням фагоцитарної активності фіксованих макрофагів, які фагоцитують усі формені елементи крові, у тому числі і тромбоцити; в) механічне ушкодження тромбоцитів - часто виникає при гемангіомах та штучних клапанах серця; г) набуті мембранопатії (гемолітична анемія Маркіафави-Мікелі) - соматичні мутації кровотворних клітин, які супроводжуються дефектами їх клітинних мембран. У результаті збільшується чутливість таких клітин до дії комплементу і відбувається їх руйнування.

3)^ Тромбоцитопенії споживання. Виникають у результаті посиленого використання тромбоцитів на утворення тромбів (хвороба Шенляйн-Геноха, хвороба Мошковича, ДВЗ-синдром).

У п а т о г е н е з і геморагічного синдрому при тромбоцитопеніях мають значення:

1) порушення ангіотрофічної функції тромбоцитів, у результаті чого виникають дистрофічні зміни в ендотелії і збільшується ламкість мікросудин, що супроводжується діапедезом еритроцитів і крововиливами (петехії на шкірі, кровотечі з ясен і носа, крововиливи в головний мозок і сітківку ока);

2) порушення адгезії й агрегації тромбоцитів, що є причиною порушення формування тромбоцитарного тромбу і приводить до збільшення часу кровотечі (проба Дюка);

3) порушення вторинного спазму ушкоджених артеріол, оскільки при тромбоцитопеніях виділяється недостатня кількість біогенних амінів (катехоламінів, серотоніну), які викликають скорочення гладких м’язів судин;

4) порушення I фази згортання крові і ретракції згустку, що обумовлюється недостатнім звільненням тромбоцитами ф. 3 (фосфоглікозиду) і ф.8 (тромбостеніну).